3.2 环境参数的设计要求

3.2 环境参数的设计要求

3.2.1 医药洁净室的空气洁净度级别划分应符合表3.2.1的规定。

表3.2.1 医药洁净室空气洁净度级别

表3.2.1 医药洁净室空气洁净度级别

3.2.2 医药洁净室环境微生物监测的动态标准应符合表3.2.2的规定。

表3.2.2 医药洁净室环境微生物监测的动态标准

表3.2.2 医药洁净室环境微生物监测的动态标准

3.2.3 药品生产有关工序和环境区域的空气洁净度级别,应符合现行《药品生产质量管理规范》和本标准附录A的规定。
3.2.4 医药洁净室的温度和湿度设计参数应符合下列规定:
    1 药品生产工艺及产品对温度和湿度有特殊要求时,应根据工艺及产品要求确定;
    2 药品生产工艺及产品对温度和湿度无特殊要求时,空气洁净度A级、B级、C级的医药洁净室温度应为20℃~24℃,相对湿度应为45%~60%;空气洁净度D级的医药洁净室温度应为18℃~26℃,相对湿度应为45%~65%;
    3 人员净化及生活用室的温度,冬季应为16℃~20℃,夏季应为26℃~30℃。
3.2.5 不同空气洁净度级别的医药洁净室之间以及洁净室与非洁净室之间的空气静压差不应小于10Pa,医药洁净室与室外大气的静压差不应小于10Pa。
3.2.6 医药洁净室的照明应根据生产要求设置,并应符合下列规定:
    1 主要工作室一般照明的照度值宜为300lx;
    2 辅助工作室、走廊、气锁、人员净化和物料净化用室的照度值宜为200lx;
    3 对照度有特殊要求的生产岗位可根据需要局部调整。
3.2.7 非单向流医药洁净室的噪声级(空态)不应大于60dB(A),单向流和混合流医药洁净室的噪声级(空态)不应大于65dB(A)。
3.2.8 仓储区的温度、湿度和照明应符合下列规定:
    1 常温保存的环境,其温度范围应为10℃~30℃;
    2 阴凉保存的环境,其温度范围应为小于或等于20℃;
    3 凉暗保存的环境,其温度范围应为小于或等于20℃,并应避免直射光照;
    4 低温保存的环境,其温度范围应为2℃~10℃;
    5 储存环境的相对湿度宜为35%~75%;
    6 贮存物品有特殊要求时,应按物品性质确定环境的温度、湿度参数。

条文说明

3.2.1、3.2.2 《药品生产质量管理规范》是国际通行的药品生产和质量管理的基本准则,英文名称为Good Manufacturing Practices,简称GMP。世界上主要发达国家和国际组织都制定了相关的GMP标准。如世界卫生组织(WHO)的GMP、欧盟GMP、美国FDA的cGMP等。我国的GMP最早于1988年由卫生部颁布,并经过了多次修订,现行版为卫生部2010年修订版,简称药品GMP(2010年修订)。

   本标准中涉及的医药洁净室的空气洁净度级别标准直接引自现行国家标准《药品生产质量管理规范》(2010年修订)中的规定,包括悬浮粒子浓度标准和微生物限度标准。这两条为强制性条文。
3.2.3 现行国家标准《药品生产质量管理规范》(2010年修订)对药品生产主要工序环境的空气洁净度级别提出了明确的要求,其中第四十八条,附录1“无菌药品”第十三条,第十四条,第十七条,附录2“原料药”第三条,附录3“生物制品”第十四条,附录4“血液制品”第十四条,附录5“中药制剂”第十一条,第十三条,第十四条等,对药品生产各工序的环境洁净度级别提出了明确要求。本标准附录A即根据这些要求整理出了典型的药品生产工序环境洁净度要求。未包括在本标准附录A中的药品生产工序,其空气洁净度级别可参照确定。
3.2.4 现行国家标准《药品生产质量管理规范》(2010年修订)第四十二条提出:“厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风,确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接和间接地受到影响。”
   当生产工艺对温度和湿度有特殊要求时,应根据工艺要求确定。比如,某些抗生素的无菌粉针剂、口服片及泡腾片等极易吸湿,而且吸湿后会降低效价,甚至失效,生产区必须根据工艺要求确定相对湿度;软胶囊制备过程中的冷却成型工序,需要保持较低的湿度以加快定型,保持外观质量等。再如大多数生物制品,不能采用最终灭菌的方法,必须通过生产过程的无菌操作来确保产品无菌,并用低温、低湿方式抑制微生物的繁殖。因为微生物的代谢可能导致产品中细菌内毒素的增加,受细菌内毒素污染的药品一旦注入人体后会产生热原反应,严重的会危及生命。因此需要将空气洁净度级别要求高的医药洁净室环境温度、湿度控制在较低的范围。
   对于工艺或产品本身无特殊要求时,环境的温度和湿度主要根据操作人员的舒适度而确定。医药洁净室内人员均身穿洁净工作服,并戴头套和手套工作,以降低人体散发的微粒和微生物污染药品的风险。对于无菌药品的生产操作,所穿戴工作服的防护性能更好,这样操作人员的体感会非常不舒服,在这样的环境下长时间操作,会使人的情绪和操作的准确性受到影响。因此对于空气洁净度级别为A级、B级、C级的主要进行无菌药品生产的医药洁净室,其温度和湿度范围控制更加严格。
3.2.5 为了保证医药洁净室在正常工作或空气平衡暂时受到破坏时,气流都能从空气洁净度高的区域流向空气洁净度低的区域,使医药洁净室的空气洁净度不会受到污染空气的干扰。所以医药洁净室之间以及医药洁净室与非洁净室之间必须保持一定的压差。
   压差值的大小应选择适当。压差值选择过小,洁净室压差很容易被破坏,空气洁净度就会受到影响。压差值选择过大,会使净化空气调节系统的新风量增大,空调负荷增加,同时使中效、高效空气过滤器使用寿命缩短,经济性降低。因此医药洁净室压差值的大小应合理确定。
   目前,国内外有关洁净厂房和医药洁净室相关技术标准中,对洁净室的压差都有明确规定。如国际标准组织(ISO)的《洁净室及其相关受控环境 第4部分设计、建造、启动》ISO 14644-4中规定相邻不同洁净级别的洁净室之间的压差可保持在5Pa~20Pa之间;国际制药工程协会(ISPE)基本指南——无菌产品生产设施和欧盟药品GMP第四卷附录1“无菌药品的生产”均推荐不同洁净室之间的压差保持在10Pa~15Pa;美国FDA的《无菌工艺cGMP工业指南》(2004)推荐无菌生产区与普通区之间的压差保持在12.5Pa;我国的《洁净厂房设计规范》GB 50073规定不同洁净级别之间以及洁净区与非洁净区之间的压差不小于5Pa,洁净区与室外之间的压差不小于10Pa;而我国药品GMP(2010年修订)第四十八条规定;“洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。”
   本标准规定的压差值是根据我国药品GMP(2010年修订)的数据而制定。
   需要说明的是,对某些需要设置相对负压以防止污染物扩散的医药洁净室,其相对室外压力也必须保持正压,正压值按本标准要求不小于10Pa。
3.2.6 根据现行国家标准《建筑照明设计标准》GB 50034的规定,制药工业、一般试验室的工作面处照度标准为300lx(离地0.75m),物料流转通道的照度标准值为200lx(地面),空调机房、冷冻站的照度标准为100lx~150lx。本标准即参照此要求确定各医药洁净室的照度设计标准。
   需要说明的是,原规范中人员和物料净化用室的照度标准为150lx,由于这两个区域对于医药洁净室的人员通行和物料运输必不可少,特别对人员净化用室,洁净工作服的穿戴有一定的程序和要求,而对于进入无菌洁净室的人员更衣要求更高,更衣完毕还需对照镜子检查是否符合防护要求,因此更衣环境必须保持足够的照明。但是由于这些房间往往面积不大,同时吊顶上还设有送风高效过滤器,吊顶上用于安装照明灯具的位置有限,如照度过高,照明灯具数量增加会造成吊顶风口、灯具布置困难。由于实际生产中,人员净化更衣过程和物料净化操作时间并不长,同时考虑节能效果,这两类房间的照度并不按照主要工作室的标准,而是按照辅助工作室的照度要求设置。
   对于照度有特殊要求的生产岗位,如水针生产过程中的人工灯检,需要降低室内背景照度,增加灯检岗位局部照明,以方便对安瓿的澄明度检查。又如胶囊生产中的选丸间,除房间保持正常照明外,选丸工作台局部照度要加强。鉴于此,本条修改为“可根据需要局部调整”。
3.2.8 本条为新增条款。
   仓库虽然不是直接药品生产区,不属于医药洁净室,但作为药品生产必不可少的组成部分,承担着生产所需的原料、辅料、中间品、待检品、成品、不合格品、退货品,包装材料的接受、取样、贮存、分配等功能,因此良好的贮存条件是保证医药生产正常进行和确保药品质量的必要条件。
   我国药品GMP(2010年修订)第五十八条提出:“仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件,并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件(如温度、湿度、避光)和安全贮存的要求,并进行检查和监控。”
   仓库的贮存温度、湿度和照度条件应符合原辅料、包装材料和产品的质量标准。现行的《中华人民共和国药典》根据药品的性质,对贮存温度分别规定了“常温”“阴凉”“凉暗”“冷处”等不同的储存条件,并做了明确说明。另外,《药品经营质量管理规范》GSP(2016年版)第八十三条要求:“企业应当根据药品的质量特性对药品进行合理储存,并符合以下要求:……(二)储存药品相对湿度为35%~75%”。本条款即按此要求确定仓储区的贮存温度、湿度条件。而对于有特殊贮存要求的物品,如空胶囊壳等,需按其性能确定储存条件。
   必须指出的是,本条款所指的仓储区,仅指用于贮存一般药品生产所需的原辅料、包装材料和成品的区域,不包括纳入《危险化学品目录(2015版)》中的危险化学品。此类物品的存放区域除满足本标准的要求外,尚应根据其理化性质、危险程度和储存要求,按相关国家标准进行设计。

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