5.1 工艺布局

5.1 工艺布局

5.1.1 医药工业洁净厂房的工艺布局应满足下列基本要求:
    1 应满足药品生产工艺的要求;
    2 应满足空气洁净度级别的要求。
5.1.2 工艺布局应防止人流和物流之间的交叉污染,并满足下列基本要求:
    1 应分别设置人员和物料进出生产区域的出入口。对在生产过程中易造成污染的物料应设置专用出入口。
    2 应分别设置人员和物料进入医药洁净室前的净化用室和设施。
    3 医药洁净室内工艺设备和设施的设置应满足生产工艺和空气洁净度级别要求。生产和储存的区域不得用作非本区域内工作人员的通道。
    4 输送人员和物料的电梯宜分开设置。电梯不宜设置在医药洁净室内。当工艺需要必须在医药洁净室内设置物料垂直输送的装置时,则应采取措施确保医药洁净室的空气洁净度级别不受影响,并避免交叉污染。
    5 医药工业洁净厂房内物料传递路线应符合工艺生产流程需要,短捷顺畅。
5.1.3 在符合工艺条件的前提下,医药工业洁净厂房内各种固定技术设施的布置应根据净化空气调节系统的要求综合协调。
5.1.4 医药洁净室的布置应符合下列规定;
    1 在满足生产工艺和噪声要求的前提下,空气洁净度级别高的医药洁净室宜靠近空调机房布置,空气洁净度级别相同的工序和医药洁净室的布置宜相对集中;
    2 不同空气洁净度级别医药洁净室之间的人员出入和物料传送应有防止污染的措施。
5.1.5 医药工业洁净厂房内,宜靠近生产区设置与生产规模相适应的原辅料、半成品和成品存放区域。存放区域内宜设置待验区和合格品区,也可采取控制物料待检和合格状态的措施。不合格品应设置专区存放。
5.1.6 高致敏性药品(青霉素类)、生物制品(如卡介苗类和结核菌素类)、血液制品的生产厂房应独立设置,其生产设施和设备应专用。
5.1.7 生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品、含不同核素的放射性药品生产区必须与其他药品生产区严格分开。
5.1.8 炭疽杆菌、肉毒梭状芽孢杆菌、破伤风梭状芽孢杆菌应使用专用生产设施生产。

5.1.9 某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品生产区应使用专用生产设施。特殊情况下,当采取特别防护措施并经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施。
5.1.10 下列药品生产区之间应分开布置:
    1 中药材的前处理、提取和浓缩等生产区与其制剂生产区;
    2 动物脏器、组织的洗涤或处理等生产区与其制剂生产区;
    3 原料药生产区与其制剂生产区。
5.1.11 下列生物制品的原料和成品,不得同时在同一生产区域内加工和灌装:
    1 生产用菌毒种与非生产用菌毒种;
    2 生产用细胞与非生产用细胞;
    3 强毒制品与非强毒制品;
    4 死毒制品与活毒制品;
    5 脱毒前制品与脱毒后制品;
    6 活疫苗与灭活疫苗;
    7 不同种类的人血液制品;
    8 预防类与治疗类制品。

5.1.12 原辅料取样区应单独设置,取样环境的空气洁净度级别应与被取样物料的生产环境相同。无菌物料的取样应满足无菌生产工艺的要求,并应设置相应的物料和人员净化用室。特殊药品的取样区应专用。
5.1.13 原辅料称量室应专门设计,产尘量大的称量操作应具有粉尘控制的措施。称量室的空气洁净度级别应与生产环境相同。
5.1.14 直接接触物料的设备、容器及工器具的清洗间的设置应符合下列规定:
    1 清洗间应单独设置,清洗间的空气洁净度级别不应低于D级。空气洁净度为A/B级的医药洁净室内不得设置清洗间。
    2 不便移动的设备应设置在线清洗、在线灭菌设施。A/B级医药洁净室内的在线清洗、在线灭菌设施的下水及蒸汽凝水必须排出本区域外。
    3 清洗后的物品应在清洁干燥通风的条件下存放。A/B级医药洁净室内使用的物品清洗后应及时灭菌,灭菌后的存放应保证其无菌状态不被破坏。
5.1.15 医药洁净室的清洁工具洗涤、存放应设置单独的房间,其空气洁净度级别不应低于D级。A/B级医药洁净室内不应设置清洁工具的洗涤间,清洁工具不宜在A/B级医药洁净室内存放。在A/B级区域内存放的清洁工具必须经过灭菌处理。
5.1.16 洁净工作服洗涤、干燥和整理应符合下列规定:
    1 洗衣间宜单独设置。洁净工作服的洗涤、干燥和整理室,其空气洁净度级别不应低于D级;
    2 不同空气洁净度级别的医药洁净室内使用的工作服,应分别清洗、整理;
    3 A/B级医药洁净室内使用的工作服洗涤干燥后,宜在A级送风保护下整理,并及时灭菌。
5.1.17 无菌生产洁净室应专用于采用无菌生产工艺的药品的生产,不应用于其他药品的生产。
5.1.18 无菌生产洁净室应根据无菌生产工艺要求,确定核心生产区并设置必要的防护措施,避免生产过程受到污染。
5.1.19 无菌生产洁净室的人流、物流设计必须合理,减少不必要的交叉影响。无菌生产洁净室内不应设置与无菌生产无关的房间。
5.1.20 无菌生产洁净室应设置物品传递的通道。传入无菌生产洁净室的物品应有灭菌和消毒设施。
5.1.21 无菌生产洁净室内不应设置地漏和水斗。无菌生产洁净室所用的水应经过灭菌处理。无菌生产洁净室内的设备/器具使用完毕后应移出本区域清洗,并经过灭菌后进入。采用在线清洗/在线消毒的生产设备,其下水/凝水应直接排出无菌生产洁净室外。
5.1.22 无菌生产洁净室内设备通气口应设置除菌过滤器。灭菌产生的水蒸气应排出无菌生产洁净室。
5.1.23 无菌生产洁净室应设置环境消毒/灭菌设施,以降低环境的微生物负荷。无菌生产洁净室内使用的清洗剂/消毒剂应经过灭菌/除菌处理。
5.1.24 无菌生产洁净室的净化更衣设施应满足本标准第5.2.2条、第5.2.4条的要求。
5.1.25 质量控制实验室的布置和空气洁净度级别应符合下列规定:
    1 质量控制实验室应与药品生产区严格分开。无菌检查、微生物检查、抗生素微生物检定、放射性同位素检定和阳性对照实验室等应分开设置。
    2 各微生物实验室的设置应符合下列规定:
        1) 无菌检查实验应在B级背景下的A级单向流洁净区域完成,或在D级背景下的隔离器中进行;
        2) 微生物限度检查实验应在D级背景下的B级单向流洁净区域进行;
        3) 阳性对照试验和抗生素微生物检定试验应根据所处理对象的危害程度分类及其生物安全要求,在相应等级的生物安全实验室内进行;
         4) 各微生物实验室应根据各自的空气洁净度要求,设置相应的人员净化和物料净化设施,并应有效避免互相干扰。
    3 有特殊要求的分析仪器应设置专门的仪器室并有相应的措施。
    4 实验动物房应当与其他区域严格分开,并应具有独立的空气处理设施和动物专用通道。
5.1.26 医药工业洁净厂房应设置防止昆虫和其他动物进入的设施。

条文说明

5.1.1 药品生产流程复杂,工艺过程各不相同,特别是药品制剂的生产,属于物料暴露的操作过程,工序复杂、操作步骤多、物料转运频繁,大多需人工干预,药品质量风险较大。因此生产区的布置应按照药品注册批准的生产工艺合理设计,确保不遗漏任何生产步骤,避免交叉污染和混杂。
   另外,由于药品暴露的操作过程容易被环境空气所含的微粒和微生物所污染,影响药品最终质量,因此药品生产环境的空气洁净度级别必须满足药品GMP的要求,确保空气悬浮粒子及其微生物限度标准符合要求,以确保药品的质量安全。
5.1.2 影响药品生产质量的原因是多方面的,其中最主要的是生产过程对药品的污染和交叉污染,以及原因众多的人为差错造成的混杂。因此最大限度地降低药品的污染和交叉污染,避免混杂是实施药品GMP的基本要点,也是医药工业洁净厂房设计的重点。
   在工艺布局中合理安排人流、物流,是防止生产过程交叉污染的有效措施。然而根据药品生产的特点,要在工艺布局中将两者决然分开或者设置专用通道都是不现实的。我国药品GMP(2010年修订)第四十六条,对厂房、设施和设备的设计,提出了原则性的要求:“为降低污染和交叉污染的风险,厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用……”因此为防止人流、物流交叉污染,本条对工艺布局提出5项基本要求。
   1 人员和物料进出生产区域的出入口分别设置,可避免人员和物料在出入口的频繁接触而发生交叉污染;对易造成污染的原辅料(如某些散装物料)、外包装表面难以清洁的料(如桶装明胶)、生产过程中产生的废弃物(如碎玻璃瓶、中药提取药渣)、动物脏器处理过程中产生的废弃物、生物制品生产中排出的污物等,应就近设置专用出入口,以免污染或影响其他药品生产区。
   2 人员和物料进入医药洁净室前,应分别在各自的净化用室中进行净化处理,有利于防止人员和物料的交叉污染。人员净化用室设置要求见本标准第5.2.1条~第5.2.4条要求,物料净化用室设置要求见本标准第5.3.1条~第5.3.5条要求。
   3 医药洁净室内应只设置必要的工艺设备和设施,以减少无关人员和不必要的设备、设施对药品的污染,确保室内空气洁净度级别。如可设置单独的沸腾干燥机、薄膜包衣机的辅机房、压片机的除尘机房等;工艺布局中要防止生产、储存的区域,如制剂生产区设置的半封闭式中间库,被非本区域工作人员当作通道,使药品受到污染。我国药品GMP(2010年修订)第四十四条也规定了“……生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。”
   4 由于电梯及其通行的井道无法达到洁净要求,轿厢运行时对空气的活塞效应会频繁地改变气流方向,影响医药洁净室原有的气流流向和压差平衡。另外,井道内无法做到彻底清洁,残留药物成分随时间增加而积聚,并随空气流动而扩散,从而使医药洁净室面临污染和交叉污染的风险。所以本次修订时,依然不推荐在医药洁净室内设置物料垂直输送的电梯。但随着工艺技术的发展和制药装备水平的提高,采用立体布置的工艺流程逐渐增多,洁净室内物料跨楼层垂直输送不可避免。除了电梯之外,还可通过层间液压提升机上下输送物料。针对此种情况,本标准提出了“当工艺需要必须在医药洁净室内设置物料垂直输送的装置时,则应采取措施确保医药洁净室的空气洁净度级别不受影响,并避免交叉污染”的要求。根据现有工程案例,有工厂在洁净区设置电梯时,电梯井道设置了净化送风、排风系统,使其始终与洁净区保持相对负压,同时在轿厢内设置空气净化装置,以保持轿厢环境与生产区相同。另外,将电梯间或层间提升机房间按缓冲间设计,防止其运行时对生产区域原有的风量平衡和压力梯度造成不利影响。
   5 医药工业洁净厂房内物料种类较多,制剂的生产多属于间歇生产,生产区域内多品种、多批号共存的现象普遍,需特别注意防止交叉污染和混杂,根据生产工艺流程综合考虑物料传递路线,避免不必要的弯绕曲折,以降低传输过程中物料受到污染和交叉污染的风险。
5.1.4 由于不同空气洁净度区域中空气悬浮粒子数和微生物限度标准各不相同,为防止较高空气洁净度区域被污染,高级别区相对低级别区均保持正压,物料在两者之间传送时必须通过气锁(或传递柜),以防止压差被破坏。人员在两者之间穿越则必须更换洁净工作服。
5.1.5 不同的药品品种和规格,使用的原辅料、包装材料各不相同,加之生产中的半成品和成品,每天都有大量的物料需要存放。如果没有足够的储存面积和合理的存放区域,就会造成人为差错及混杂和物料之间的交叉污染。我国药品GMP(2010年修订)第四十七条规定:“生产区和贮存区应当有足够的空间,确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品,避免不同产品或物料的混淆、交叉污染,避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。”为减少物料从厂区仓库到洁净厂房在运输途中的污染,医药工业洁净厂房内宜设置物料储存区。物料应按规定的使用期限储存,储存面积应根据生产规模、物料品种、存放周期计算确定。储存区内物料按待验、合格和不合格物料分区管理或采取能控制物料状态的其他措施,其中不合格的物料应设置专区存放,并有易于识别的明显标志。对有温度、湿度或其他特殊要求的物料应按规定条件储存。储存区宜靠近生产区域,短捷的运输路线有利于防止物料在传输过程中的混杂和污染。
   因生产需要而在生产区域内设置的物料存放区,主要用于存放半成品、中间体和待验品。物料存放周期不宜太长,以免物料堆积过多,占地面积太大。检验周期长的待验品,从管理上可办理手续暂存于仓储区。存放区位置的确定以满足生产为主,宜减少在走廊上的运输路线。存放区可采用集中或分散的方式,视各生产企业管理模式而定。对于集中存放区(又称中间站)从布局上应避免成为无关人员的通道。
5.1.6 由于青霉素类产品的高致敏特性,极易对其他药品造成污染,因此,各国的法规对它的生产、管理都有严格规定。如美国联邦法规21CFR(美国FDA的药品cGMP)要求“有关制造、处理及包装青霉素的操作均应在与其他人用药物产品隔离的设施中进行”;欧盟药品GMP(2005)基本要求Ⅰ的第3.6条提出“为使由于交叉污染引起的严重药品事故的危险性减至最低限度,一些特殊药品如高致敏性物质(如青霉素类)、生物制品(如活微生物制品)的生产必须采用专用和独立的设施”;我国药品GMP(2010年修订)第四十六条(二)规定:“生产特殊性质的药品,如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品),必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备”,附录3“生物制品”第十七条规定,卡介苗和结核菌素生产厂房必须与其他制品生产厂房严格分开。《中华人民共和国药典》(2015版)凡例第十二条,明确规定卡介苗与结核菌素生产车间应严格分开。
   另外,为防止原料血浆中可能含有的经血液传播疾病的病原体(如HIV,HBV,HCV等)污染其他药品生产,我国药品GMP(2010年修订)附录4“血液制品”第十一条明确规定:“血液制品的生产厂房应当为独立建筑物,不得与其他药品共用,并使用专用的生产设施和设备。”
   因此,对于青霉素类、卡介苗类、结核菌素类、血液制品类生产厂房必须是独立的建筑物,建筑物内只能有单一产品的生产,不得共用。本条为强制性条文,必须严格执行。
   至于微生态活菌制剂,其是否属于我国药品GMP(2010年修订)第四十六条所述的“其他活性微生物”,需根据产品的特性及其风险特点,依据《中华人民共和国药典》以及相关的生物制品管理规定,来确定其生产设施是否需独立设置。这些界定工作应由企业或药品研发部门负责。
   关于独立厂房,从建筑角度而言,是指一幢单独的建筑物,与其他建构筑物的间距必须满足建筑防火要求。另外,为防止高致敏性药物对其他相邻建筑物的影响,其建筑的位置和间距还需根据项目的环境影响评价结果综合考虑。
5.1.7 β-内酰胺类抗生素(Beta-lactam antibiotic)是一种种类很广的抗生素,包括青霉素及其衍生物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯类和青霉烯类酶抑制剂等。它们的共同点是其化学结构中均包含一个由三个C和一个N组成的环状氨基β-内酰胺环。β-内酰胺类抗生素是现有的抗生素中使用最广泛的一类,具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的特点。其中青霉素作为一种可引起很多人发生过激过敏免疫反应的高致敏性药品已经被广泛认同。而非青霉素β-内酰胺类抗生素对人体的致敏作用也得到公认。我国食品药品监督管理局(SFDA)于2006年3月16日颁布了《关于加强β-内酰胺类药品生产质量管理的通知》,明确了各类β-内酰胺类抗生素产品其生产环境及设备必须专用,并与其他生产区严格分开。美国FDA于2011年颁布了《非青霉素β-内酰胺类抗生素风险评价》的cGMP框架文件,全面阐述了非青霉素β-内酰胺类抗生素的产品风险及必须对其生产环境采取有效的措施避免交叉污染的要求。因此与青霉素类产品一样,在生产非青霉素β-内酰胺类产品时,也必须采取有效措施避免交叉污染,以减少药物引起的危及生命的过敏反应的可能性。我国药品GMP(2010年修订)第四十六条(三),也再次明确了“生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备,并与其他药品生产区严格分开”的要求。
   放射性药品是一种特殊的药品,主要包括临床诊断或者治疗用放射性核素制剂或者其标记药物。放射性药品的生产除了要满足药品GMP的要求外,同时还要满足国家有关放射性药品管理的法律、法规。其生产区的设置除了保证药品质量,避免污染和交叉污染,还要考虑避免对其他药品产生放射性污染,包括废气、废水、废渣的排放,原料、中间体、成品的储存和运输,因此其生产区必须与其他药品生产区严格分开。
   本条为强制性条文,必须严格执行。与青霉素类等高致敏性药品生产厂房不同,这些药品的生产厂房并不强调必须是独立的建筑物。因此设计时这些药品的生产可设置在同一个建筑物内,并与其他药品生产区之间以实体墙分割成互不关联的区域,其人员和物料的出入通道,所有生产设施如空气调节系统、工艺用水系统、工艺下水系统等均独立设置。但生产所需的公用工程系统如蒸汽、压缩空气、冷冻水、循环水等可与其他系统共用。原规范条文说明提到公用工程系统也必须严格分开,并没有必要,除非各生产区有分开计量的要求。
   另外,有些企业由于生产条件限制,采用了多层厂房分层设置的办法来满足独立生产区的要求。但由于这种做法不可避免地存在人员、物料上下联系,工艺和通风管线上下通行,上层下水管线必须穿越下层技术夹层等情况,所以很难做到完全独立。因此不建议采取分楼层设置独立生产区的做法。
   关于工艺用水系统,主要是指纯化水和注射用水系统。这些系统大多采用循环方式运行,如果设计不合理,前段使用点流量偏大,造成后段干管缺水产生局部负压现象,此时当该段用水阀门开启则房间空气会进入循环系统从而造成污染的现象。因此除了合理设计确保干管流量满足需求之外,将工艺用水系统独立设置,可避免不同药品之间的交叉污染。如果多个不同生产区的用水量不大,可采用集中设置一套工艺用水制备系统,但循环系统(包括储水罐)分开设置的方式。
5.1.8 本条为强制性条文。本条所述这些细菌的致病性和传染性都很强。为了避免对其他药品生产区产生污染和交叉污染,根据我国药品GMP(2010年修订)附录3“生物制品”第十八条的要求,涉及上述三种类别的微生物的生产应使用专用设施。
5.1.9 本条要求与我国药品GMP(2010年修订)第四十六条(四)一致。该规定的出发点是针对少量或微量即可能对人体健康造成较大伤害的特殊药品,如某些性激素类药品、细胞毒性类抗癌药、高活性化学药品等,从标准角度给予一定的要求和建议,旨在最大限度地降低这些药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险,确保患者的用药安全。至于具体哪些激素类药品、细胞毒性类药品、高活性化学药品属于该范畴,是否可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备,则应根据该药品的药理毒理作用、正常使用剂量、已知和未知副反应的严重程度,以及药物的理化性质(如溶解度、挥发度等)、给药途径及吸收方式等诸多方面进行科学研究后,根据对患者可能产生的危害采取相应的控制或防护措施决定。这些界定工作应由企业或药品研发部门负责。
   这里所指的专用生产设施,是指独立的生产区,相应的人员净化用室、物料净化用室,以及生产区的空气调节系统。但进入同一建筑物的人员总更衣区、物料仓储区以及生产区域外的人员、物料走廊等仍可合用。生产所需的工艺用水、工艺用气体、公用工程系统如蒸汽、电力、空压冷冻、循环水等均可共用,但可根据使用频率、使用量和计量管理的不同而设置分支系统。
   而阶段性生产方式,系指在同一生产区域同一时间段内只进行单一品种的生产。一种产品生产结束时,必须彻底做好清场工作,包括设备清洁和环境清洁,药物残留水平符合要求并经验证后,才能更换生产品种。
5.1.10 中药材的前处理、提取、浓缩,以及动物脏器、组织的洗涤或处理,要使用大量的热水、蒸汽、有机溶媒、酸、碱等,会产生大量的废气、废水、废渣和异味。原料药生产使用多种有机溶媒、有毒有腐蚀性物料等,这些生产过程会对其制剂生产带来严重影响,不利于有洁净度要求的制剂生产管理,因此其生产区域应分开布置,包括不同的人物流出入通道和独立的空气调节系统。
   我国1998年版药品GMP中有专门针对本条所述生产区设置的要求,虽然在此次药品GMP修订时取消了这些相关条款,但考虑到这些生产过程的污染风险依然存在,所以本标准修订时保留了这些要求,但不作为强制性条款执行。
5.1.11 本条为强制性条文。我国1998年版药品GMP中有专门针对本条所述产品生产区域设置的要求,虽然在此次药品GMP修订时取消了相关条款,但这些产品生产过程的污染风险依然存在,所以本标准修订时保留了这些要求,且作为强制性条款执行。
   设计时应根据生产企业的具体情况而定。如本条规定的这些生物制品的原料和成品需要同时加工或灌装时,生产区应分开设置;如采用交替生产的,则应在生产管理上进行合理安排,并应采取专用设备和设施等方法,以降低产生交叉污染的风险。
5.1.12 对原辅料和包装材料的取样检验是药品生产质量控制的重要步骤。我国药品GMP(2010年修订)第六十二条,对于物料取样区的设置及其取样环境的空气洁净度级别做了明确规定。
   为防止取样操作对物料造成污染和交叉污染,取样区应单独设置并靠近仓储区,以方便质检部门对生产用原辅料和包装材料进行抽样检查。由于取样过程中物料必须暴露在环境空气中,因此取样室的洁净度必须与生产该物料的洁净度一致,此要求在2014年6月27日颁布的我国药品GMP(2010年修订)的“取样”附录中有明确规定。对于分别采用最终灭菌和过滤除菌的无菌药品生产而言,其原辅料的取样环境可与其配料工序的环境洁净度一致。而对于无菌物料而言,为避免取样引起的微生物污染,使物料的无菌状态受到破坏,取样环境必须满足无菌生产的标准,取样过程必须严格遵守无菌工艺的要求。
   另外,取样操作毕竟不同于生产,每次多则几十分钟,少的仅几分钟,而与其配套的净化空气调节系统则需要全天开启,造成面积、能源的很大浪费。因此对于普通非无菌口服制剂,可在普通取样区域设置一个与生产区空气洁净度级别相同的净化环境或局部单向流装置(层流车),使得取样时物料暴露的环境符合相应要求即可,这样可省去为取样配套的人员、物料净化设施,既符合标准要求,又比较合理。我国药品GMP指南(2010年修订)“厂房设施与设备”和“空调净化系统”分别对层流车取样方式做了说明。
   对于青霉素类、β-内酰胺类、生物制品、血液制品、激素类、细胞毒性类和高活性化学药品等特殊药品,由于其具有强致敏性、生物活性和化学毒性等,为避免取样过程造成物料和人员的污染和交叉污染,这些物料的取样区应专用。在2014年6月27日颁布的我国药品GMP(2010年修订)的“取样”附录中提出了同样的要求。
5.1.13 我国药品GMP(2010年修订)第五十二条提出“制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行”,第五十三条提出“产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或采取专门的措施,防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁”。世界卫生组织(WHO)的技术报告(TRS961,2011)附录3“药品生产质量管理规范(GMP)提出“起始物料的称量……应该在各自独立的房间内进行,并且具有粉尘控制措施。这些区域可以是仓储区或生产区的一部分”。由于称量操作时物料暴露于所在环境中,因此称量室的空气洁净度级别应与使用该物料的医药洁净室一致。另外,原辅料称量过程有粉尘散发现象,所以称量室要单独设置,对于粉尘散发较大的原辅料称量室,还需设置粉尘控制措施。这些控制措施可以是局部除尘装置,也可以通过房间气流的控制来实现,如采用称量罩等。
   原规范建议称量室宜设置在生产区内,主要目的是避免为称量室再设物料和人员净化用室。但国内外许多大型药厂由于其品种多、产量大,往往在仓储区设置物料分配中心,物料经集中称量分配后再送到车间使用,因此称量工序的管理应由生产企业的管理体制决定。故本次修订不再对称量区设置地点做规定。
   另外,原规范提到备料室的设置要求,依据的是原我国药品GMP(1998年修订)的相关条款。此次修订不再设单独条款,但其相关功能仍需考虑,特别是称量前和称量后物料的储存场地应分开,储存面积应足够,避免交叉污染和混杂。
5.1.14 设备、容器及工器具在清洗时会产生污染,有些设备、容器、工器具清洗时,生产尚未结束,因此应设置单独的清洗间,避免对生产过程造成影响。由于清洗的主要目的是去除设备、器具表面的物料残留,避免将其带入下一批物料造成药品交叉污染,其评判标准是清洗后的药物残留是否满足要求,而不是清洗后物品表面尚留多少悬浮粒子。由于原设计标准中规定“……清洗室的空气洁净度级别应与该医药洁净区相同”,容易产生清洗间的环境标准就是使用环境标准的误区,从而人为提高洁净级别,造成不必要的浪费,极端的例子是清洗水池的上方设置单向流罩。本标准修改时,参考了我国药品GMP(2010年修订)附录1“无菌药品”第十三条中关于具体操作工序的洁净级别划分的条款,规定了清洗间的环境空气洁净度级别不低于D级的要求,主要是避免清洗过程带入新的污染物。设计时可根据工艺物料、设备布置、生产管理结合清洗要求等进行综合考虑。同时由于清洗过程会用到大量的工艺用水和清洗剂,并产生大量清洗废水,因此清洗间禁止设置在需严格控制微生物限度的A/B级洁净室。另外,针对直接入药的中药饮片的生产,根据我国药品GMP(2010年修订)附录5“中药制剂”第十三条的要求,其生产环境为参照洁净区管理,因此其工器具的清洗环境亦可参照洁净区管理。
   我国药品GMP(2010年修订)第八十四条、第八十五条,对清洗间的设置和清洗过程的管理要求做了明确规定。其中提到“……保护已清洁设备在使用前免受污染的方法……”“已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放”,为避免清洗后的设备、容器及工器具再次被污染,清洗间必须合理设计,要有足够的面积和空间,避免清洗前后物品的混杂。对于无菌生产用设备、器具清洗后的暂存区域,有些工厂采用加装单向流保护罩的方法,实际效果如何尚需得到验证。比较有效的方法是清洗后及时干燥灭菌,灭菌后应保持其无菌状态,如密闭储存或在A级单向流保护下存放等。如采用双扉灭菌柜的,可在A级单向流保护下直接进入无菌生产区。
   要考虑清洗间具有合理的气流组织,保持环境通风、干燥,以利水分尽快散发,避免表面微生物的繁殖。
5.1.15 为保持医药洁净室环境清洁,每批生产结束或更换品种时,均需对药品生产区进行彻底的清洁,以消除物料残留,避免污染和交叉污染。室内清洁所用的抹布、拖把、吸尘器等,往往含尘、含菌量较高,其洗涤、存放场所对洁净室而言是一个潜在的污染源,因此原规范提出了尽量不在洁净区内设置的要求。但从方便生产管理以及药品GMP认证检查实践来看,在各医药洁净室内设置专门的清洁工具洗涤和存放间是比较普遍的做法。
   由于房间的清洗方法、清洗周期、清洗液种类及浓度、清洗效果的评判等均与直接接触物料的设备、工器具的清洗不同,如某工厂其清洗文件规定房间的清洗采用新洁尔灭、碘伏等消毒剂,而生产器具的清洗则采用稀氢氧化钠溶液等,同时为避免人为差错的发生,规定清洗用具如抹布等颜色形状也各不相同,所以清洁工具的洗涤、存放(包括清洁剂的配制、存放)需单独设置。鉴于此,本条款做了相应的修改,取消了原来宜尽量设置在洁净区外的条文,改为清洁工具洗涤及存放间与生产用设备、工器具清洗间应分开设置且环境级别不低于D级的要求。清洁工具的洗涤和存放可以在一个房间内,但是需要注意空间合理分配,保证有序存放。
   另外,我国药品GMP(2010年修订)附录1“无菌药品”第四十四条规定“……A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂”,其目的是避免无菌环境被污染,所以进入该区域的清洁工具亦需灭菌(可与其他器具共用灭菌柜,但需单独灭菌)。清洁完毕后,所有洁具需及时传出,A/B级医药洁净室内不应设置器具洗涤房间。存放间也不宜放在A/B级医药洁净室内,以尽量减少A/B级洁净区的面积。有的药厂将无菌处理后的洁具和消毒液置于局部A级单向流的保护下,实在没有必要,毕竟这些洁具和消毒液是用于洁净室内不与物料直接接触的表面的清洁。
5.1.16 本条对洁净工作服的洗涤、干燥和整理提出了要求。
   我国药品GMP(2010年修订)第三十四条提出“……工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应”,附录1“无菌药品”第二十六条规定洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物,不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌,洗衣间最好单独设置,由此可知,洁净工作服的清洗场所必须保持清洁,不能对洗衣过程造成不利影响。由于不同的药品生产以及不同的洁净度级别操作人员所穿戴的工作服,其材质、式样、清洗方法、清洗程序、灭菌要求等都各不相同,因此其洗涤过程必须分开进行。洁净工作服的洗涤环境至少满足D级的要求,以免洗衣过程带入新的污染物。另外,由于A/B级洁净室通常用于无菌药品的生产,其环境对微生物限度有严格要求,所以进入该区域使用的无菌工作服必须灭菌后使用。灭菌前的整理阶段,由于需要将洗涤干燥的工作服进行折叠、整理,为防止环境和操作人员对洗净衣服的二次污染,包扎、整理过程应在局部A级单向流保护下进行。整理包装后的衣服应及时灭菌。
   对于不同洁净级别的工作服是否必须分房间、分设备清洗干燥的问题,企业可根据所生产的药品性质、生产规模、交叉污染风险、生产管理制度、操作员工数量等综合考虑洗衣房间及设备配置。既可统一设置洗衣房集中清洗,也可针对不同品种、不同洁净级别设置分散式洗衣房,确保清洗过程不会带入新污染物。对于不同材质、不同清洗周期要求的衣服,应分开清洗。A/B级洁净室所用的工作服,清洗、整理后应及时灭菌。灭菌柜可以专用,也可与器具灭菌柜共用,但必须分批灭菌。灭菌后工作服应妥善保存,取用方便,防止再次被污染。灭菌柜属于压力容器,工作时柜内存在高温高压,因此如选双扉灭菌柜,其出口不应直接置于人员更衣室,以消除安全隐患、避免对人员的潜在伤害。另外,虽然A/B级洁净室所用的工作服需灭菌,但毕竟不直接接触物料,不需要在A级单向流保护下保存。原规范条文说明提到“灭菌后应存放在与使用无菌工作服的无菌洁净室(区)相同空气洁净度级别的存放区待用”,容易使人误以为A/B级洁净室工作服必须在A/B级洁净环境下存放,本次修订取消了此要求。
5.1.17 无菌生产工艺主要是指整个生产过程需要对微生物进行严格控制的操作过程,主要用于非最终灭菌无菌药品的生产。众所周知,由于该类药品不能耐受高温,因此无法采用常规的热力学方法进行灌装后的灭菌处理,对于其最终暴露工序(如药液配制过滤、灌装、加塞、冻干、直接接触最终产品的包装物表面的处理等)必须严格控制微生物的污染,微生物保证措施必须贯彻在整个无菌生产的全过程中。所以采用无菌生产工艺的区域(包括工艺设备)应专用,不能用于其他药品的生产,以杜绝一切可能的污染源的存在。
5.1.18 根据国际制药工程协会(ISPE)基准指南-无菌生产设施,无菌生产核心区的界定,可从以下几个方面加以考虑:
   (1) 产品的流向:产品如何进入无菌生产区域;产品在哪一点将暴露在环境中;产品如何被装入其最后包装中;产品在最后密闭前,是否已经转运入它的最后包装中;产品在最后密闭前是如何保护的;产品在哪一点已被认为是密封在其最后包装中的;产品是如何离开无菌生产区的;产品在哪一点将变成“无菌”。
   (2) 容器和包装物的流向:容器/包装物需要怎样的清洗过程;容器/包装物需要怎样的灭菌过程;容器/包装物如何进入无菌生产区;容器/包装物进入无菌生产区前是否需要冷却;容器/包装物是如何放置在灌装机上的;灭菌后的容器/包装物是如何存放的;容器/包装物在灌装和密闭后是如何处理的。
   (3) 人员的介入:操作人员在工艺过程的哪一步开始干预产品的;操作人员在工艺过程的哪一步开始干预与产品直接接触的容器/包装物的,干预的延续时间/周期、类型是怎样的;无菌生产区内的容器/包装物和产品是如何运输和处理的;准备区内需要多少操作人员;无菌生产区需要多少操作人员;在一般操作状态下,无菌区域的操作人员是如何站位的。
   (4) 工艺设备:容器/包装物在灭菌之前是如何清洗的;采用何种灭菌设备将容器/包装物运进无菌区;产品最终容器灭菌后是否堆积存放;设备部件是否会产生较大的微粒;含有暴露的灭菌后设备组件或零件是否需要操作人员的例行干预(组装等);设备是如何进行维护的,是否需要在无菌区内维护。
5.1.19 研究表明,人体表面无时无刻不在产生大量的微粒,人员的呼吸、说话交流也会向空气中传播微生物,因此操作人员是无菌生产洁净室内的最大污染源,是对无菌产品的最大污染风险来源。设计中应合理设计无菌生产洁净室内人流路线,避免穿越单向流保护的核心操作区,同时人员的站位必须合理设计,应处于室内气流的下风向,以防止对产品的污染。同样出于减少无菌生产洁净室内污染的考虑,不必要的人员、不必要的活动(如常规的中间检测)、不必要的房间(如洁具存放)等尽量不要设置。
5.1.20 为了防止无菌生产洁净室内使用后的物品(如工器具、过滤器等),以及产生的废品等造成二次污染,无菌洁净室内应设置物品传递通道(如传递柜等),不能通过传入物品的专用灭菌柜传送。
5.1.21 由于普通自来水或纯化水并没有经过灭菌处理,所以会造成潜在的微生物污染,因此无菌生产洁净室内不能使用普通的未经过灭菌的水。同样下水道也是一个重要的污染源。我国药品GMP(2010年修订)附录1“无菌药品”的第二十九条,也明确规定“无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏”。
5.1.25 为确保药品检验质量,防止不同检品之间交叉污染,国内外药品GMP对质量控制实验室都有严格要求,如世界卫生组织(WHO)的技术报告(TRS 961,2011)附录3“药品生产质量管理规范(GMP):基本要求”提出:“……实验室与生产区的空气供应系统应分开。用于生物、微生物和放射性同位素分析的实验室应有独立的空气处理系统和其他必要的辅助设施”。我国药品GMP(2010年修订)第六十三条规定:“质量控制实验室通常应当与生产区分开”,第六十四条规定:“实验室的设计应当确保其适用于预定的用途,并能够避免混淆和交叉污染”。因此为避免实验结果受到干扰,结论出现偏差,药厂的质量控制实验室应与其生产区域相互独立,并有独立的空气调节系统,考虑到生产管理效率和方便管理,实际总图布置时,质量控制实验室可以作为独立的建筑物,也可以是生产建筑的一部分,方便质量管理和取样分析。后一种情况下,为避免生产的人流、物流对实验室正常运行造成干扰,实验室应具有独立的人员和物料进出通道,并设置具有独立的空气调节系统。
   关于微生物实验室的环境空气洁净度分级,《中华人民共和国药典》2015年版四部通则9203“药品微生物实验室质量管理指导原则”,提出了无菌检查必须在B级洁净背景下的A级单向流保护下进行操作,如在隔离器内进行无菌检查,则隔离器的背景为D级。而对微生物限度检查,则要求在受控环境下的B级单向流环境中操作。
   世界卫生组织(WHO)对于微生物实验室的环境级别也有相关要求。在2011年颁布的WHO技术报告(TRS 961)附录2“制药微生物实验室指南”(WHO good practices for pharmaceutical microbiology laboratories)的附件1中,举例说明了样品接受、培养基准备、无菌检查等的环境要求,见表2。

表2 操作环境举例

表2 操作环境举例

    注:cfu为菌落单位。
   *表示关键步骤必须在单向流下进行。
   因此本标准对于药品微生物实验室的环境洁净级别,参照《中华人民共和国药典》的相关指导原则而修订。
   不同类型的微生物实验室应独立设置,包括独立的人员净化和物料净化设施,以最大限度避免实验过程产生交叉污染,从而影响实验结果的准确性。
   对于阳性对照实验室的环境级别,需根据所进行的生物实验类别、所处理对象的生物危害程度和采取的防护措施,依据现行国家标准《实验室 生物安全通用要求》GB 19489和《生物安全实验室建筑技术规范》GB 50346的要求,综合确定实验室的生物安全级别。如某企业的阳性对照实验室,其实验对象的生物危害程度为三级,实验室的生物安全级别确定为BSL-2,配置了Ⅱ级生物安全柜,根据现行国家标准《生物安全实验室建筑技术规范》GB 50346的要求,其实验室环境可为普通环境,允许开窗操作。但目前国内许多企业在确定阳性对照实验室的洁净级别时,往往就高不就低,采用C级洁净环境设计并配置Ⅱ级生物安全柜,并设置相应的人员和物料净化设施,造成了投资和运行的浪费。
   原规范对抗生素微生物检定实验室和放射性同位素检定实验室的环境做了规定,本次修编取消了这一要求。因为抗生素微生物检定实验本质上届于微生物实验,但属于活性菌的操作。而后者主要是针对放射性药品的放射特性进行检定,包括放射元素鉴别、核纯度、放射化学纯度、放射性活度(浓度)进行检定。因此对于这两种实验室的环境不再做规定。
   特殊要求的仪器是指一些高精度的,对环境的温度、湿度、震动、风速比较敏感的实验仪器,如高精度天平等,可设置单独的房间并有相应的环境参数控制措施,如温度、湿度控制,防震动操作台,空调送风口专门设计避免直接吹向仪器等。有些仪器设备工作时需用到一些挥发性溶媒,其散发到环境中会对操作人员健康有一定影响,对此实验室可设置专门的排风装置(如万向抽风罩)等。

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